新型コロナの治療薬開発に新たな一歩、「フレームシフト」阻害薬とは一体何なのか？

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)には治療薬が存在しないため、感染流行を抑え込むには、ワクチン接種を広めることが必須と考えられています。一方でファイザーを始めとする製薬会社はCOVID-19治療薬の開発にも取り掛かっています。新たな研究では、人の体に悪影響を与えず、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)のみの複製を阻害する方法が発表されました。この方法により、新たな治療薬への道が開けるとみられています。

Structural basis of ribosomal frameshifting during translation of the SARS-CoV-2 RNA genome | Science
https://science.sciencemag.org/content/early/2021/05/12/science.abf3546

The Achilles heel of the Coronavirus | ETH Zurich
https://ethz.ch/en/news-and-events/eth-news/news/2021/05/the-achilles-heel-of-the-coronavirus.html

ウイルスが細胞から細胞に感染を広げ、人から人へと移っていく過程には、「RNAゲノムでタンパク質を合成する」というプロセスが必須です。このプロセスの中でウイルスは自分が感染した細胞の複製装置であるリボソームを利用し、自身のタンパク質を合成させます。

ウイルスに感染していない場合、リボソームはタンパク質の成長に必要なアミノ酸を定義するRNAの3文字のコードを読み取ります。リボソームがこの3文字のうち1文字あるいは2文字を読み違えることは、通常ありません。コードがずれてしまうことを「フレームシフト」と呼び、人間で発生すると機能不全の細胞タンパク質を生み出す原因となります。

しかし、コロナウイルスやHIVなど特定のウイルスは、フレームシフトを利用してウイルスタンパク質のレベルを調節します。SARS-​CoV-2も例外ではなく、その複製にはフレームシフトが必須です。

これはつまり、「人間の細胞ではほとんど起こらないが、SARS-​CoV-2では必須である」というフレームシフトを標的として、その阻害を行う化合物が開発されれば、COVID-19の治療薬になる可能性があることを意味します。

チューリッヒ工科大学とベルン大学、ローザンヌ大学、コーク大学による研究チームは上記の点に注目し、SARS-​CoV-2のRNAゲノムとリボソームとの間でどのような相互作用が起こっているかを初めて明らかにしました。研究を行ったチューリッヒ工科大学の分子生物学教授であるNenad Ban氏は「SARS-​CoV-2に関するこの研究結果は、他のRNAウイルスにおけるフレームシフトのメカニズムを理解するためにも役立つはずです」とコメントしています。

以下はリボソームがSARS-CoV-2のRNA情報を読んでいる様子。茶色い部分がリボソーム、黄色いひも状のものがSARS-CoV-2ウイルスのRNAで、黄色いひも上にある色が違う部分を読み取る時に、フレームシフトが起こっています。

SARS-CoV-2 - YouTube


これまでの研究で、いくつかの化合物がSARS-​CoV-2のフレームシフトを阻害できると示されてきましたが、今回の研究では感染細胞におけるSARS-​CoV-2レベルに化合物がどのように影響を与えるのかという情報についても言及されました。具体的にいうと、実験において2種類の化合物が用いられた結果、両方が細胞に悪影響を与えずウイルスの複製を3～4倍抑えられたとのこと。ただし、2種のうち1種はフレームシフトの阻害によって複製が抑えられた一方で、もう1種には違うメカニズムが関わっていたとされています。

これらの化合物には、記事作成時点で治療薬として使用できるほどの効果はないとみられています。しかし、この研究は、フレームシフトの阻害を利用した治療薬の開発への道を開いたと考えられています。また、コロナウイルス以外の感染症の治療にも役立つ可能性があるとのことです。