治験では高リスク患者が参加しにくく深刻な副作用が過小評価される可能性がある

新薬の安全性は治験の結果をもとに判断されます。しかし、治験に参加する患者が「実際に薬を使う患者像」とずれていると、深刻な副作用のリスクが小さく見えてしまう可能性があります。全米経済研究所(NBER)のワーキングペーパーは、がん治療薬を例に「深刻な副作用が起きやすい患者ほど治験に参加しにくい」傾向を示し、治験データだけで薬の害を見積もると控えめな数字になり得ると報告しました。

Trials Avoid High Risk Patients and Underestimate Drug Harms | NBER
https://www.nber.org/papers/w34534

イェール大学のジェイソン・アバラック氏、ハーバード大学医学部のレイラ・アガ氏、マサチューセッツ総合病院のサチン・シャー氏らの研究チームが注目したのは「治験でデータが集まるのはどんな患者なのか」という点です。治験では参加条件が設けられるため、合併症・持病が多い人や体力が落ちている人は対象外になったり、手続きや通院の負担で参加が難しかったりします。このため、治験参加者が比較的健康な患者に偏りやすいと研究チームは指摘しています。

研究チームはこの偏りが安全性の見え方に影響する可能性があるとして、がん治療薬を始めた前後で「 target="_blank">重篤な有害事象(SAE)による入院」がどれくらい増えるのかを調べました。SAEとは入院が必要になるような深刻な副作用などを含む出来事を指し、研究チームは例として危険な感染症や臓器不全を挙げています。

研究チームは「治療開始の直後に入院が増えるなら、薬の影響が疑われる出来事が同じ時期に起きている可能性がある」と考え、がん登録データと医療保険の請求データを突き合わせて患者が薬の投与を始めた時期と入院の記録を追跡できる形にした上で、投与開始の前後で入院がどれくらい増えたかを比べました。

その結果、がん治療薬の投与開始後にSAEでの入院が増える傾向があったと研究チームは報告しており、平均すると月あたり2ポイント分リスクが上がったとのこと。ここでいう2ポイントとは、たとえば患者100人あたりで見れば「入院する患者が月に2人増える」ような規模感です。

こうした増加が誰にでも同じ幅で起きるのかも研究チームは確かめています。SAEでの入院が起きやすいかどうかは合併症の多さや虚弱さ(フレイル)といった特徴からある程度見通せると研究チームは説明しており、結果的に、リスクが高いと見積もられた患者ほど治療開始後のSAEでの入院が増えやすいことが分かりました。

ところが、リスクが高い患者ほど治験に参加しない傾向も確認されました。研究チームは、リスク分布の上位10％の患者は下位10％の患者に比べて治療開始後のSAEでの入院増加が約2.5倍と推定される一方で、治験に参加する確率は約4分の1だったと報告しています。

さらに、研究チームはこの偏りが安全性の見え方にどれほど影響するかも推定しました。その結果、実際に薬が処方される対象集団で見込まれる「薬が原因のSAEでの入院増加」は、治験参加者だけを前提にした推定よりも15％大きくなる可能性があるとのことです。試算では、治療を1年続けると「薬が原因になったと考えられるSAEでの入院が、患者25人あたり1件くらい追加で起きる」規模感だとしています。

研究チームは、アメリカ食品医薬品局(FDA)が「治験参加者の構成を現実の患者に近づける」といったルールを正式には細かく定めていないと指摘した上で、深刻な副作用が起きやすい患者が治験から抜け落ちると、治験で見えるSAEの数字が小さめになり、薬の害を楽観的に見積もってしまう恐れがあると述べています。

この研究はソーシャルニュースサイトのHacker Newsでも議論になっており「症例数が少ない試験では条件の違いが結果を揺らすため、段階が進んだ試験で対象を広げるのが現実的」「治験は手順が非常に厳格で、わずかな逸脱でも結果が無効になり得る」「承認後に追跡する発想はあるが、データ収集の動機付けが弱く難しい」「副作用報告の仕組み自体はあり、報告はデータベースに集約される」「末期がんの親族が治験参加先を探したが受け入れ先が見つからなかった」といった指摘が出ています。