メスのマウスのDNA配列をたった1文字分変えただけでオスの生殖器が発達したという報告

イスラエルのバル＝イラン大学の研究チームが、メスのマウスの胚において特定の非コードDNA領域にわずかな変更を加えるだけで、本来はメスであるXX染色体を持つ個体にオスの生殖器や精巣が発達したと報告しました。マウスのDNA塩基配列のうち、たった1文字の挿入や3文字の欠損という極めて小さな変化が、胚の性分化という劇的な発達上の転換を引き起こすことが示されました。

A single-nucleotide enhancer mutation overrides chromosomal sex to drive XX male development | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-026-71328-9

Changing 'just one DNA letter' in female mice triggers growth of male genitalia | Live Science
https://www.livescience.com/health/genetics/changing-just-one-dna-letter-in-female-mice-triggers-growth-of-male-genitalia

哺乳類の性別は基本的にY染色体上にあるSRY遺伝子が起点となり、これがSOX9遺伝子を活性化させることで精巣の発達が始まります。SOX9は精巣形成に不可欠な「マスター遺伝子」であり、その活性化の有無が個体がオスになるかメスになるかを左右します。

研究チームは2018年に、このSOX9遺伝子のスイッチとして機能する「Enh13」と呼ばれるDNA配列を特定していました。Enh13はタンパク質の設計図を持たない非コード領域ですが、SOX9の上流に位置してその発現を厳密に制御しています。

これまでの研究では、XY染色体を持つオスの胚からこのEnh13を完全に除去するとSOX9が活性化せず、個体はメスとして発達することがわかっていました。今回の研究では逆に、XX染色体を持つメスの胚においてEnh13の配列をわずかに編集する実験が行われました。

研究チームはEnh13内の特定の部位に1つの塩基を挿入、あるいは3つの塩基を削除するという操作を加えました。XX染色体の対に存在するEnh13にこの操作を施したところ、XX染色体を持つマウスでありながら、外生殖器は完全にオスの形態を示し、内部で精巣が発達したことが確認されたとのこと。一方で、片方の染色体のEnh13だけが変異したXXマウスは正常な卵巣を示しました。

以下は左からメスのマウス、XX染色体のEnh13に1つの塩基を挿入されたメスのマウス、オスのマウスです。いずれも6週齢の成体で、上段が外見、下段がない生殖器となっています。中央の遺伝子編集されたマウスはXX染色体を持つにもかかわらず、小型の精巣を持っていることがわかります。研究チームによると、このマウスはオスの外生殖器も持っていたとのこと。

解析の結果、編集されたEnh13はSRY遺伝子が存在しないにもかかわらず、SOX9遺伝子を活性化させる能力を獲得していました。ただし、これらのXXオスの個体はY染色体を持っていないため、精巣内に精子を作るための細胞が存在せず、生殖能力は持たないことが確認されています。

通常メスのマウス胚ではSOX9遺伝子の活性化が強く抑えられる必要があり、NR5A1やGATA4、WT1、RUNX1などが抑制因子として関わっていることが示されています。研究チームは今回の実験によって、Enh13上での転写因子同士の協調や抑制のかかり方が変化し、その結果としてSRYがなくてもSOX9遺伝子が閾値を超えて活性化しやすくなったと考えています。

SOX9には一度活性化されると自分自身の活動をさらに増幅させる自己ループの性質があるため、最終的に強力な活性化へと繋がり、オスへの発達プログラムを完遂させたと考えられます。これは非コード領域のわずかな変化が複雑な遺伝子ネットワークの均衡を完全に崩し得ることを証明している、と研究チームは論じました。

今回の発見は遺伝子の「設計図」そのものだけでなく、それらを制御する「調節スイッチ」のわずかな異常が、ヒトにおける性分化疾患などの原因になり得ることを示唆しています。研究チームは、今回の知見が未解明な疾患の病因特定に役立つ可能性があり、タンパク質をコードしないDNA領域の変異の重要性を理解する上でも重要だとしています。