サイエンス

年を取るにつれガンになる確率が上がるのは免疫系の機能低下が起こるからだとする研究結果

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発ガンは、ガン抑制遺伝子の対立遺伝子の両方が変異や欠損によって機能を失うことで起こるとする「2ヒット仮説」は、1971年にアルフレッド・ジョージ・クヌードソンJrが提唱してから2018年現在まで、発ガンにおける支配的なアイデアとして存在しました。しかし、新しい研究では、対立遺伝子ではなく、ガンを抑制する免疫系の役割が着目されています。

As we age, cancer rates go up as immune system winds down | Ars Technica
https://arstechnica.com/science/2018/02/as-we-age-cancer-rates-go-up-as-immune-system-winds-down/

Thymic involution and rising disease incidence with age | Proceedings of the National Academy of Sciences
http://www.pnas.org/content/early/2018/01/30/1714478115

細胞の変異は分裂時に起こるため、細胞が分裂すればするほど変異が起こる確率は増えます。そのため、年齢と共に発がんする確率が上がるのは、細胞が分裂するほど「2ヒット」の変異が起こる機会が増えるためだと考えられてきました。

この2ヒット仮説を立証する主な証拠は、網膜芽細胞腫の症例からきています。遺伝性の網膜芽細胞腫を持つ子どもは第一に遺伝的なRb遺伝子の異常を保有しており、そこへ何かしらの第二の異常が生ずると発ガンするというわけです。遺伝的な遺伝子変異を有する子どもの多くは5歳になる前に目の中に腫瘍ができるといわれています。

by DarkoStojanovic

現在行われているオーダメイド医療は、この2ヒットモデルに焦点を当てたもの。がんを引き起こすカギとなる変異を識別して狙いを定め、それらを無力化させるという治療を行いますが、治療は成功することもあれば失敗することもあるとのこと。また、全てのがんにターゲットとすべき明確な遺伝子があるわけではなく、薬に反して腫瘍が成長していくことも多くあるそうです。

一方で、近年、体内のT細胞を腫瘍を攻撃する「キラーT細胞」として教育し、増殖・活性化させることでガン細胞を殺すという形の免疫療法が効果を上げています。一般的に腫瘍はT細胞を活性化させるたんぱく質を表面に持っていますが、このたんぱく質は人の免疫系を妨げるメカニズムも持ちます。ガンの免疫療法ではこの妨げを消し、腫瘍と戦うT細胞を解き放つ治療を行っていきます。

最新の研究では免疫系と腫瘍細胞との関係が解析されたところ、このような免疫系の機能は治療のアプローチの基礎として利用できるだけでなく、「なぜ人は年を取るにつれ発ガンしやすくなるのか」ということを説明することが示されました。

T細胞は胸腺で作られるのですが、この胸腺は小児期に最も大きく、年を取るにつれ少しずつ小さくなり、T細胞が作られる数も減少していきます。数学的モデルが示す内容によると、ガンを引き起こす遺伝子変異が起こる確率は一生を通して大体同じですが、若いうちは数多く存在するT細胞が初期のガン細胞を一掃してくれるために病気になりにくいとのこと。

しかし、年齢と共にT細胞の数が減少し、ガン細胞が増えてくると、免疫系が圧倒され、病気という形になります。このような免疫系の機能低下は発ガンだけでなく、人が年を取るほどに伝染病にかかりやすくなるという事象についても説明するとのことです。研究者らは、男性が女性に比べてガンの罹患率が高いのは、女性の方が循環系に入るT細胞が多く、加齢によるT細胞の減少割合が小さいためだと見ています。

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また、今回の研究で示された新しいモデルに適合するガン患者の90%は、50代の終わりごろに何らかの急激な変化があるため、50代後半に厳密な検査をすることが推奨されています。

今回の研究は、発ガンが「2ヒット仮説」だけで説明されるものではないということを示したのが重要な点。遺伝子の変異はもちろん発ガンの仕組みにおいて重要な要素ですが、変異があっても免疫系が対抗することで発ガンは防げるということが示されたわけです。

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